LEKOVI U TRUDNOĆI

Sve žene koje planiraju trudnoću treba savetovati o tome kako da rizik od kongenitalnih anomalija smanje na najmanju meru. Opšti saveti uključuju izbegavanje svih lekova, alkohola, pušenja, vitamina A (zbog teratogenosti), započinjanje uzimanja 400 mcg folne kiseline radi smanjenja rizika od defekta neuralne cevi.

Opšti je princip, kad god je moguće, izbeći ili smanjiti davanje lekova u prvom trimestru. Ženama koje uzimaju lekove zbog neke hronične bolesti treba ponuditi specijalističko savetovanje pre začeća i procenu mogućnosti smanjenja ili zamene leka nekim koji se smatra bezbednijim u trudnoći.

Sve žene koje planiraju trudnoću treba savetovati o tome kako da rizik od kongenitalnih anomalija smanje na najmanju meru. Opšti saveti uključuju izbegavanje svih lekova, alkohola, pušenja, vitamina A (zbog teratogenosti), započinjanje uzimanja 400 mcg folne kiseline radi smanjenja rizika od defekta neuralne cevi. Uzimanje folne kiseline počinje pre začeća i nastavlja se do kraja prvog trimestra, a žene koje uzimaju antikonvulzive ili su već imale defekt neuralne cevi kod prethodnog deteta treba da povećaju dozu folne kiseline na 4 mg ili 5mg dnevno.

Ženama koje zahtevaju promenu lekova zbog neke hronične bolesti treba ponuditi specijalističko savetovanje pre začeća i procenu mogućnosti smanjenja ili zamene leka nekim koji se smatra bezbednijim u trudnoći.

Vreme izlaganja fetusa leku

Izlaganje lekovima tokom preembrionalnog stadijuma odigrava se po principu dejstva „sve ili ništa“, dovodeći do smrti ili pak do potpunog oporavka i normalnog razvoja ploda. Organogeneza se uglavnom dešava u embrionalnoj fazi razvoja, izuzev centralnog nervnog sistema, očiju, zuba, spoljnih genitalija i ušiju, i završava se na kraju desete nedelje trudnoće. Izlaganje lekovima u tom stadijumu najveći je rizik za teže defekte zbog uticaja na formiranje organa. Opšti je princip, kad god je moguće, izbeći ili smanjiti davanje lekova u prvom trimestru.
Doziranje tokom trudnoće

Lečenje lekovima čija se upotreba tokom trudnoće smatra neophodnom treba smanjiti na najnižu efikasnu dozu pre začeća ili tokom prvog trimestra. Dozu leka za koju se smatra da bi mogla izazvati apstinencijalnu reakciju prestankom upotrebe nakon rođenja, kao što se dešava sa antidepresivima ili antipsihoticima, treba sniziti s približavanjem termina porođaja.

Fiziološke promene koje se događaju tokom trudnoće i njihov uticaj na put leka u organizmu

Usled porasta količine progesterona u toku trudnoće, dolazi do sporije peristaltike gastrointestinalnog sistema. Te promene mogu da utiču na maksimalne koncentracije leka i na vreme njihovog postizanja, dok promene u stepenu resorpcije najčešće nisu klinički značajne. Porast pH vrednosti usled smanjene sekrecije želudačne kiseline može smanjiti resorpciju slabo kiselih lekova, ali nije poznat klinički značaj te promene. Povraćanje može znatno da utiče na stepen resorpcije leka. Zbog povećanog srčanog minutnog volumena tokom trudnoće, povećana je resorpcija inhalaciono primenjenih lekova. Resorpcija lekova koji se primenjuju intramuskularno može da bude povećana zbog porasta perfuzije tkiva tokom trudnoće.

Tokom trudnoće dolazi do porasta ukupne telesne tečnosti. Posledica te promene jeste povećana distribucija hidrofilnih lekova i smanjenje koncentracije lekova. Klinički efekat tih promena delimično je kompenzovan promenama u vezivanju za proteine plazme. Zbog niže koncentracije albumina u trudnoći dolazi do porasta slobodne frakcije leka. Osim toga, steroidni hormoni i hormoni placente mogu da istisnu lek iz kompleksa sa proteinom i na taj način povećaju koncentraciju slobodne frakcije leka. Klinički značaj tih promena najčešće nije veliki, jer se slobodna frakcija leka brzo distribuira i podleže metaboličkim promenama u izlučivanju. Porast masnog tkiva u proseku za 4 kg utiče na povećanje volumena distribucije lipofilnih lekova, ali te promene imaju mali klinički značaj.

Metabolizam nekih lekova u trudnoći može biti promenjen pod uticajem hormona (teofilin, fenitoin).

Protok krvi kroz bubrege u trudnoći je povećan za 60–80 odsto, dok je brzina glomerularne filtracije povećana za 50 odsto. Kao posledica tih promena, povećano je izlučivanje lekova koji se primarno eliminišu urinom (na primer penicilin, digoksin), ali je korekcija doze retko kad potrebna.
Kategorije lekova prema riziku primene u trudnoći

Kategorija A: lekovi kod kojih odgovarajuća ispitivanja nisu pokazala rizik na fetus u prvom trimestru trudnoće i ne postoje podaci o rizicima u kasnijim trimestrima (tiroksin, kalijum-hlorid, vitamini u preporučenim dnevnim dozama...).

Kategorija B: ispitivanja na životinjima nisu pokazala rizik za fetus, ali nema odgovarajućih ispitivanja na trudnicama, ili je u ispitivanjima na životinjama zabeležen neželjeni efekat, ali odgovarajuća ispitivanja na trudnicama nisu pokazala rizik za fetus u prvom trimestru trudnoće i nema podataka o rizičnoj primeni u kasnijim trimestrima (prednizon, hlorfeniramin, cefoksitin...).

Kategorija C: ispitivanja na životinjama pokazala su neželjeni efekat na fetus, ali nema odgovarajućih ispitivanja kod ljudi. Prednost primene ovih lekova kod trudnica može biti prihvatljiva uprkos mogućim rizicima. Ne postoje ispitivanja na reprodukciju životinja, kao ni odgovarajuća ispitivanja na ljudima (aciklovir, metildopa, teofilin, karbamazepin, betametazon...).

Kategorija D: postoje podaci o riziku za fetus kod ljudi, ali moguće prednosti primene ovih lekova kod trudnica mogu biti prihvatljive uprkos mogućim rizicima (tetraciklini, tobramicin, fenitoin, valproinska kiselina, varfarin, kortizon...).

Kategorija X: ispitivanja na životinjama ili ljudima pokazala su abnormalnosti na fetusu, ili izveštaji o neželjenim reakcijama ukazuju na postojanje rizika po fetus. Rizik primene kod trudnica jasno prevazilazi svaku moguću korist (oralni kontraceptivi, mizoprostol...).
Tretman dispepsije, mučnine, povraćanja i hyperemesis gravidarum

Dispepsija je veoma česta u trudnoći. Bezbedna je primena antacida (aluminijuma i magnezijuma) i alginata. Preparate koji sadrže natrijumhidrogenkarbonat trebalo bi izbegavati u trudnoći jer mogu da dovedu do respiratorne alkaloze i zadržavanja tečnosti u fetusu.

Mučnina i povraćanje često su (50 odsto) udružene sa ranom trudnoćom (prvi trimestar). Najveći broj trudnica simptome može da kontroliše modifikacijama u ishrani i prilagođavanjem vremena obroka. Ozbiljnije povraćanje može da uzrokuje ketozu, dehidrataciju i gubitak telesne mase. Tretman hyperemesis gravidarum obuhvata rehidratacije, korekciju imbalansa elektrolita i nedostatak tiamina. Bezbedni antiemetici su antagonisti dopamina, fenotiazini, i antagonisti H1 receptora. Za terapiju ozbiljne hiperemeze efikasni su kortikosteroidi i antagonisti 5HT3 receptora.

Depresija

Za lečenje depresije lekovi izbora su amitriptilin i imipramin. Preporuka je da se fluoksetin koristi kada amitriptilin i imipramin nisu efikasni ili kod velikog rizika od suicida. Inhibitore MAO ne bi trebalo koristiti tokom trudnoće.

Astma

Lekovi koji se najčešće koriste u terapiji astme su kratkodelujući i dugodelujući beta 2 antagonisti, inhalacioni kortikosteroidi, metilksantini. Korist od primene tih lekova veća je od rizika za majku i dete.

Epilepsija

Trudnici koja ima epilepsiju preti veći rizik da rodi dete sa manjim ili većim kongenitalnim malformacijama. Ne postoje idealne epidemiološke tehnike koje bi odvojile efekat lekova od efekta same bolesti na razvoj ploda, ali šansa da se rodi zdrava beba je 90 odsto. Poslednje studije sugerišu da karbamezepin ima nešto manji rizik nego valproati, fenitoin, fenobarbiton i majsolin. Međutim, verovatno je najbolje ako je kontrola napada postignuta; ne menjati terapiju i koristiti jedan antiepileptik u najmanjoj mogućoj dozi.
Dijabetes

Dijabetes tipa I, kao i gestacioni dijabetes i dijabetes tipa II, idealno je tretirati humanim insulinom u trudnoći. Humani insulin ne prolazi placentu i ne postoji indikacija da je povezan sa povećanim rizikom fetalne ili neonatalne toksičnosti.

Akutni koronarni sindrom

U terapiji akutnog koronarnog sindroma kod trudnica niske doze aspirina su bezbedne, trombolitički agensi ne prolaze kroz placentu, tako da je osnovni rizik primene tih lekova hemoragija trudnica. Beta adrenergički blokatori bezbedni su u trudnoći, ali je oprez potreban pri intravenskoj primeni. Verapamil je alternativni antianginalni lek beta blokatorima. Statini ne bi trebalo da se koriste u periodu trudnoće i laktacije.

Klinički slučaj

Žena stara 31 godinu, BMI = 21, ima dijagnostikovanu hipotireozu.

Redovno uzima tablete Euthyrox od 75 mcg, dobro je regulisana, TSH=1,9.

Ostaje u drugom stanju i paralelno sa prepisanom terapijom počinje da uzima vitaminske preparate sa gvožđem za trudnice. Sve češće oseća i gorušicu, koju neutrališe sodom bikarbonom. Kontroliše TSH, čija je vrednost sada skočila na osam. Endokrinolog joj povećava dozu Euthyroxa na 100 mcg, čime vraća TSH na vrednost 2,1.

Terapijski cilj lečenja

• Postizanje ciljne vrednosti TSH i f T4, kontrola hipotireoze.

• Prevencija komplikacija trudnoće kod žene koja ima prethodno dijagnostikovanu hipotireozu.

• Terapija dispepsije kod trudnice koja odranije ima dijagnostikovanu hipotireozu.
Terapija hipotireoze

Terapija tiroksinom primenjuje se radi nadoknade sekrecije štitaste žlezde do normalnih fizioloških koncentracija TSH i/ili slobodnih frakcija tiroidnih hormona. Levotiroksin je sintetski proizvod identičan prirodnom tetrajod tironinu koji stvara štitasta šlezda. Preporučene vrednosti TSH = 0,4–4 mU/L. Kod hipotiroidnih žena do 50 godina početna doza dnevno je 25–50 mcg, a doza održanja 75–200 mcg. Kontrola je na dve–četiri nedelje dok se ne postigne zadovoljavajuća supstitucija i TSH u poželjnim granicama. Naredne kontrole su posle šest meseci.

Terapija hipotireoze kod trudnica

Tokom trudnoće potrebe za tiroidnim hormonima se povećavaju. Kod hipotiroidnih trudnica potrebe za tiroksinom povećavaju se za 47 odsto tokom prve polovine trudnoće. Plato se postiže oko šesnaeste nedelje, a zatim se ne menja do porođaja. Terapijski opseg treba da bude između 0,5 i 2,5 mU/L. Kada se parametri tiroidne funkcije normalizuju lečenjem, kontrola je na šest–osam nedelja. Ukoliko se ti parametri ne normalizuju, dozu Euthyroxa treba korigovati, a testove ponavljati na 30 dana.

Da li je terapija odgovarajuća za našeg pacijenta?

Jeste. TSH je u preporučenim dozama.

Terapija dispepsije

Dispepsija je veoma česta u trudnoći, a simptom je sve izraženiji tokom napredovanja trudnoće. Dozvoljena je primena antacida – preparata Al i Mg, kao i alginata. Preparate koji sadrže natrijumhidogenkarbonat trebalo bi izbegavati u trudnoći jer mogu da dovedu do respiratorne alkaloze i zadržavanja tečnosti u fetusu.
Interakcije lekova

Antacidi smanjuju apsorpciju levotiroksina.

Oralna primena gvožđa smanjuje apsorpciju levotiroksina. Zbog toga se antacidi i oralni preparati gvožđa uzimaju od dva do četiri sata posle uzimanja Euthyroxa.

Lek primenjen bez indikacije

Preparate gvožđa ne treba obavezno davati svim ženama. Gvožđe se daje samo ukoliko je urađen skrining na anemiju u trudnoći. Trudnu ženu, inače, treba informisati o tome da vitamin A uzet u količini preko 700 mg može da bude teratogen. Isto tako, u nedostatku informacija o efektu primene vitamina D i E u trudnoći, korišćenje tih vitamina ne preporučuje se rutinski.

Neželjena dejstva leka

Ne treba očekivati neželjena dejstva Euthyroxa kada se preparat koristi kao što je prepisano i ukoliko se prate klinički i laboratorijski parametri.

Posle predoziranja moguće je da se jave klinički simptomi slični hipertiroidizmu: tahikardija, palpitacije, srčane aritmije, anginalno stanje, mišićna slabost i grčevi, groznica, povraćanje, nemir, nesanica, dijareja...

Monitoring

Redovno praćenje laboratorijskih parametara:

– TSH, At TPO, fT4,

– broj eritrocita, hemoglobin, glikemija, celokupni urin.